Depende de cómo utilice CSS para configurar sus páginas. Terminan usando menos clases semánticas ("sangría-12" vs. "contenido ferroviario") si eso es importante para ti, pero también resuelven una gran cantidad de problemas de diseño que las personas tienden a toparse.
Cuidan la necesidad (principalmente) de flotadores, que pueden romper diseños más rápido que ... bueno, algo rápido.
Lo que hacen más difícil, sin embargo, es la personalización. Si no te tomas el tiempo para aprender exactamente lo que significan esas clases, puede ser difícil hacer que las cosas se vean como quieres porque tus reglas de CSS pueden chocar con algo que no sabías.
Son geniales como una forma de pasar de las tablas al diseño basado en CSS, y también ayudan a implementar la teoría de diseño "grid", donde las cosas se alinean y están en ritmo horizontal y vertical.
Take 'em o salir de ellos (los dejé, pero seguro jugado con ellos un poco)
EDIT: he usado tanto 960 y blueprint, hace aproximadamente 8 meses o así. No está claro si se han producido cambios significativos desde entonces.
Vea también: http://stackoverflow.com/questions/203069/what-is-the-best-css-framework-and-are-they-worth-the-effort/203133#203133 – bobince